sàng lọc tiền sản giật

Sàng lọc Tiền sản giật

Chủ biên: Kypros Nicolaides

Cộng tác viên: Despoina-Antigoni Nikolaidi

Lập trình: Dimitris Vichos

Biên dịch: Nguyễn Hoàng Long

1.Giới thiệu

Chào mừng tất cả quý đồng nghiệp tham dự khóa học sàng lọc tiền sản giật ở quý I, II và III của thai kỳ. 

Khóa học này sẽ bao gồm:

• Tổng quan về tiền sản giật, bao gồm định nghĩa, tỷ lệ, liên quan và sinh bệnh học.
• Dự phòng tiền sản giật, bằng các phương pháp như nghỉ ngơi tại giường, tiết thực và sử dụng aspirin liều thấp.
• Tiên lượng tiền sản giật bằng cách kết hợp các yếu tố mẹ, tiền sử và các chất chỉ điểm sinh hóa và lý sinh. 
• Thực hiện sàng lọc tiền sản giật và quý I, II và III của thai kỳ. 
• Thứ tự các bước xử trí trong thai kỳ 

Sàng lọc ở tuần thứ 11-13 nhằm xác định nhóm nguy cơ cao để từ đó có thể sử dụng aspirin nhằm làm giảm đáng kể tỷ lệ tiền sản giật.

Việc sàng lọc trong quý II và III nhằm xác định nhóm nguy cơ cao để theo dõi sát hơn từ đó có thể chẩn đoán sớm tiền sản giật và giảm các biến chứng nặng của bệnh.

Khóa học này kéo dài khoảng 1 giờ, nhưng không cần thiết phải hoàn thành trong một lúc.

Sau khi hoàn tất khóa học, bạn sẽ nhận được giấy chứng nhận tham dự.

Khóa học này là bắt buộc để có thể nhận được giấy chứng nhận sàng lọc tiền sản giật của FMF

2.Tổng quan về Tiền sản giật

Định nghĩa

Tiền sản giật (TSG) là một hội chứng cơ quan tiến triển trong suốt nửa sau của thời kỳ mang thai. Các tính chất đặc trưng gồm có tăng huyết áp, protein niệu hoặc không có protein niệu nhưng có các dấu hiệu rối loạn chức năng các cơ quan của mẹ.

Tăng huyết áp là khi huyết áp tâm thu ≥140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥90 mmHg ở ≥ 2 lần đo trong 4 giờ, phát hiện sau  20 tuần ở những phụ nữ có huyết áp bình thường trước đó.

Protein niệu là sự hiện diện ≥300 mg protein trong nước tiểu 24 giờ hoặc tỉ số protein/creatinine niệu ≥30 mg/mmol hoặc hai lần đọc tối thiểu là ++ khi phân tích nước tiểu giữa dòng hoặc lấy nước tiểu qua catheter.

Trong TSG chồng chất trên nền tăng huyết áp mạn tính (có tiền sử tăng huyết áp trước khi thụ thai hoặc xuất hiện tăng huyết áp trước 20 tuần), protein niệu hoặc rối loạn chức năng các cơ quan mẹ sẽ xuất hiện sau 20 tuần. 

Rối loạn chức năng cơ quan mẹ được định nghĩa bằng sự xuất hiện của một trong các dấu hiệu sau đây:

• Suy thận – creatinine huyết thanh ≥90 μmol/L.
• Rối loạn chức năng gan – nồng độ men gan trong huyết thanh  cao (≥2 lần so với giới hạn trên của khoảng bình thường) và/hoặc đau tức vùng bụng trên liên tục không đáp ứng với thuốc giảm đau.
• Biến chứng thần kinh - sản giật, đột quỵ, lơ mơ, tăng phản xạ gân xương kèm với giật rung, đau đầu nặng kèm tăng phản xạ gân xương, mù hoặc nhìn mờ liên tục.
• Biến chứng chảy máu - số lượng tiểu cầu <150,000/dL, hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) hoặc tan máu.

Tỷ lệ

·         TSG gặp trong 2-5% thai kỳ. Tỉ lệ này phụ thuộc vào các đặc điểm nhân khẩu cuả cộng đồng theo từng nghiên cứu. Ví dụ, phụ nữ da đen có nguy cơ tiền sản giật cao gấp 2 - 3 lần so với phụ nữ da trắng.

·         1/3 các trường hợp này dẫn đến chuyển dạ <37 tuần (tiền sản giật non tháng) và 2/3 trường hợp chuyển dạ ≥37 tuần (tiền sản giật đủ tháng)

Ảnh hưởng của TSG

TSG là nguyên nhân hàng đầu của tử vong mẹ, tử vong thai nhi và các dị tật bẩm sinh. Có trên 50,000 trường hợp tử vong mẹ hàng năm trên thế giới do ảnh hưởng của TSG. Những biến chứng nặng nhất, có thể dẫn đến tử vong mẹ, bao gồm sản giật (co giật hoặc lơ mơ ở những sản phụ có tiền sản giật), xuất huyết não hoặc đột quỵ, hội chứng đông máu rải rác lòng mạch lan toả (DIC) và hội chứng HELLP (tan máu, tăng men gan và giảm tiểu cầu). Những biến chứng nặng khác bao gồm phù não, nhìn mờ, suy thận, suy gan hoặc phù phổi

TSG thường liên quan đến tình trạng giảm lưu lượng máu cung cấp cho nhau thai dẫn đến thai chậm tăng trưởng trong tử cung, tăng quá trình oxy hóa và tăng nguy cơ thai ngừng phát triển. Hơn nữa, rất nhiều sản phụ có tiền sản giật cần phải sinh sớm do các chỉ định của mẹ/thai vì vậy trẻ sinh ra phải đối mặt với rất nhiều nguy cơ của sinh non. Những nguy cơ có thể kể đến như tử vong sơ sinh, xuất huyết não, co giật, khó thở và khó bú, vàng da, bệnh màng trong và nằm viện lâu. TSG và SG là nguyên nhân của 25% trường hợp thai lưu và tử vong sơ sinh, và 15% của trẻ sơ sinh chậm phát triển.

TSG non tháng có nhiều kết cục nặng nề hơn ở bà mẹ lẫn thai nhi/trẻ so với TSG đủ tháng.

Những kết cục lâu dài Phụ nữ có tiền sản giật, so với những sản phụ không có TSG, có nguy cơ bệnh lý tim mạch tăng lên gấp hai lần, như tăng huyết áp, bệnh thiếu máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do bệnh tim mạch. Có lẽ có mối liên quan này là do TSG gây ra tổn thương mạch máu trong thời gian dài dẫn đến bệnh tim mạch hoặc phụ nữ tiềm ẩn bệnh tim mạch sẵn có và biểu hiện thành TSG trong thời kỳ mang thai. Những đứa trẻ được sinh ra trong thai kỳ tiền sản giật, so với những đứa trẻ bình thường, có nguy cơ bại não cao tăng lên gấp đôi, nguy cơ này thay đổi theo tình trạng sinh non, chậm tăng trưởng hoặc cả hai. Tương tự, những trẻ này về sau sẽ có huyết áp và BMI lớn hơn so với những người bình thường và tăng nguy cơ gặp các bệnh tim mạch, đái tháo đường.

Sinh bệnh học

Động mạch chính cung cấp máu cho tử cung là động mạch tử cung trái và phải, sau đó chia các nhánh nhỏ theo thứ tự như sau: động mạch hình cung, các động mạch tia, động mạch nền và động mạch xoắn ốc.

Trong thai kỳ, tế bào nuôi xâm nhập vào nội mạc tử cung của mẹ. Lớp ngoài cùng của tế bào nuôi phát triển thành nguyên bào nuôi, sau đó biệt hóa thành nhung mao nguyên bào nuôi, phát triển thành gai nhau để vận chuyển chất dinh dưỡng và oxy giữa thai và mẹ, nguyên bào nuôi ngoài nhau sẽ xâm lấn và chuyển dạng động mạch xoắn ốc. Ở đó, nguyên bào nuôi sẽ thay thế lớp nội mạchmạch máu và phá hủy mô cơ đàn hồi trên thành động mạch xoắn ốc, tạo thành một kênh không có cơ kích thước lớn nhằm làm tăng lượng máu mẹ qua bánh nhau.

Quá trình sinh bệnh học này diễn ra trong 2 giai đoạn: giai đoạn đầu tiên là hiện tượng xâm nhập của nguyên bào nuôi vào động mạch xoắn ốc vào màng rụng (nội mạc tử cung trong thai kỳ) và bắt đầu từ tuần thứ 8 của thai kỳ. Giai đoạn hai liên quan đến động mạch xoắn ốc ở một phần ba bên trong cơ tử cung diễn ra từ 14 - 18 tuần.

Trong TSG, đặc điểm là TSG non tháng, quá trình hình thành bánh nhau bị tổn thương. Sự xâm nhập của nguyên bào nuôi xảy ra ở 50-70% các động mạch xoắn ốc, tuy nhiên, không lan đến phần cơ, chỉ giới hạn ngang mức phần màng rụng của mạch máu. Động mạch xoắn ốc dãn kém hơn bình thường vì vậy quá trình chuyển dạng mạch máu và cung cấp máu cho nhau thai giảm xuống. Nguyên nhân của hiện tượng hình thành bánh nhau kém này không được biết rõ nhưng có thể nghĩ đến nguyên nhân về miễn dịch và di truyền.

Sinh bệnh học

Giảm tưới máu cho bánh nhau dẫn đến thiếu oxy trường diễn và làm phóng thích những yếu tố có nguồn gốc từ nguyên bào nuôi đi vào trong tuần hoàn mẹ và gây nên tổn thương tế bào nội mạc ở thận, gan, não và bánh nhau, và đáp ứng miễn dịch quá mức dẫn đến những thay đổi đặc trưng trong TSG.

Những yếu tố có nguồn gốc bánh nhau được phóng thích để phản ứng lại tình trạng này bao gồm sFLT-1 (anti-angiogenic protein) tăng lên trong TSG, trong khi nồng độ PlGF (angiogenic placental growth factor) lại giảm. Sự mất cân bằng của các chất tạo mạch này làm tăng tình trạng viêm mạch máu và rối loạn chức năng nội mạc nói chung.

Ngược lại so với TSG non tháng, thường đặc trưng bởi hiện tượng hình thành bánh nhau kém, TSG đủ tháng thường bình thường. Ở những phụ nữ có rối loạn như tăng huyết áp thì rối loạn chức năng nội mạc mạch máu diễn ra trước khi mang thai. Những trường hợp TSG không có hoặc có ít tình trạng hình thành bánh nhau kém, rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trước đó tiến triển nặng thêm trong thai kỳ, vì khi mang thai luôn có một tình trạng phản ứng viêm nhẹ.

3.Dự phòng Tiền sản giật

Nghỉ ngơi tại giường và tiết thực 

Tỷ lệ TSG không giảm khi nghỉ ngơi tại giường, hạn chế vận động, hoặc tiết thực, kể cả hạn chế muối hoặc cung cấp thêm magnesium, kẽm, folate, vitamin C, D, E và dầu cá.

Bổ sung calcium trong chế độ ăn ở những sản phụ thiếu calcium sẽ làm giảm một nửa tỷ lệ TSG. Những số liệu sơ bộ cho thấy sử dụng pravastatins dự phòng sẽ có lợi cho những sản phụ có nguy cơ cao TSG.

Aspirin liều thấp

Sử dụng aspirin liều thấp để dự phòng TSG đã được nghiên cứu rộng rãi. Một thử nghiệm phân tích tổng hợp cho thấy rằng sử dụng aspirin liều thấp ở những thai phụ nguy cơ cao có thể làm giảm 10% tỷ lệ TSG. Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu đều bắt đầu sử dụng aspirin sau 16 tuần và liều dưới 100mg/ngày.

Ngược lại, những phân tích tổng hợp khác cho thấy sử dụng aspirin trước 16 tuần làm giảm 1/2 tỷ lệ TSG, trong khi sử dụng aspirin sau 16 tuần không mang lại hiệu quả có ý nghĩa nào. Thêm nữa, tác dụng của aspirin phụ thuộc vào liều lượng, tỷ lệ TSG sẽ giảm nhiều hơn nếu sử dụng liều trên 100 mg/ngày.  

Năm 1543 trước công nguyên, người Ai Cập đã chiết tách từ thân cây liễu dùng để làm thuốc giảm đau. Vào năm 400 TCN, Hippocrates đã sử dụng bột làm từ vỏ cây và lá của cây liễu để làm giảm nhức đầu, đau và sốt. Năm 1828, Johann Buchner tại Đại học Munich, đã chiết xuất thành phần hoạt chất của cây liễu và gọi nó là salicin (thuật ngữ Latin của cây liễu). Năm 1915 Bayer phát triển viên aspirin. Năm 1979 Crandon và Isherwood báo cáo rằng những phụ nữ dùng aspirin thường xuyên trong thời kỳ mang thai ít có khả năng TSG hơn phụ nữ không sử dụng.

ASPRE trial

The ASPRE trial (Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention) là một nghiên cứu đa trung tâm trên toàn thế giới. Sàng lọc TSG non tháng thường quy được thực hiện từ tuần thứ 11-13 thai kỳ bằng công thức của FMF kết hợp các yếu tố mẹ và các chất chỉ điểm sinh học ở trên 27,000 sản phụ đơn thai.

Các sản phụ (n=1,620) có nguy cơ ước tính hình thành TSG non tháng >1/100 đồng ý tham gia nghiên cứu đã được chỉ định ngẫu nhiên sử dụng aspirin (150 mg/ngày) hoặc nhóm chứng tại thời điểm 11 đến 14 tuần của thai kỳ cho đến 36 tuần. Đối tượng nghiên cứu được khuyến cáo sử dụng aspirin vào buổi tối, thay vì ban ngày, vì một vài bằng chứng cho thấy rằng điều trị vào thời điểm đó sẽ làm giảm tỉ lệ TSG nhiều hơn..

VIệc sử dụng aspirin làm giảm tỉ lệ TSG non tháng là 62% và tỉ lệ TSG <34 tuần là 82%.

Phân tích thứ cấp của dữ liệu của cuộc thử nghiệm ASPRE cho thấy: Hiệu quả của aspirin phụ thuộc vào sự tuân thủ, tỷ lệ mắc TSG non tháng giảm khoảng 75% ở những người tuân thủ ≥ 90% và chỉ 40% ở những người tuân thủ <90%. Aspirin không có hiệu quả trong dự phòng những trường hợp TSG non tháng ở những người có tăng huyết áp mãn tính Sau đó, nếu đối tượng nghiên cứu có tăng huyết áp mãn tính sẽ được loại ra khỏi nghiên cứu kết hợp với việc tuân thủ ≥90% thì aspirin có thể làm giảm tỷ lệ mắc TSG non tháng khoảng 95%.

4.Dự báo Tiền sản giật

Phương pháp sàng lọc theo FMF 

Cách tiếp cận của FMF để sàng lọc TSG là sử dụng định lý Bayes để kết hợp nguy cơ tiên đoán gồm đặc điểm mẹ, tiền sử và các chất chỉ điểm sinh hóa và lý sinh ở những thời điểm khác nhau trong thai kỳ.

Cách tiếp cận cho rằng nếu thai kỳ được tiếp tục thì tất cả sản phụ đều hình thành TSG và liệu TSG có xuất hiện hay không trước một thời điểm tuổi thai nhất định phụ thuộc vào lợi ích giữa việc sinh trước hay sau sự hình thành TSG đó.

Vai trò của các biến số từ đặc điểm mẹ, tiền sử và các chất chỉ điểm sinh học là để thay đổi trung vị tuổi thai khi sinh ở những trường hợp TSG, vì vậy: 

·         Trong thai kỳ nguy cơ thấp, sự phân bố tuổi thai dịch chuyển sang bên phải với ý nghĩa rằng trong hầu hết các trường hợp mang thai sẽ chuyển dạ trước khi hình thành TSG.

·         Trong những trường hợp mang thai có nguy cơ cao, sự phân bố dịch sang bên trái và tuổi mang thai trung bình càng nhỏ thì nguy cơ TSG càng cao

Đặc điểm mẹ và tiền sử

Các biến số như đặc điểm mẹ, tiền sử bệnh lý và tiền sử sản khoa  làm tăng nguy cơ TSG và do đó làm dịch chuyển phân bố Gauss của tuổi thai khi sinh sang trái, bao gồm mẹ lớn tuổi, nặng cân, chủng tộc Afro-Caribbean và Nam Á, tiền sử cao huyết áp mãn tính, đái tháo đường và lupus ban đỏ hệ thống hoặc hội chứng kháng phospholipid, thụ tinh trong ống nghiệm và tiền sử gia đình hoặc bản thân có TSG. Nguy cơ TSG mang thai lần đầu cao hơn gấp 3 lần so với phụ nữ đã có mang thai trước đó bình thường. Phụ nữ có TSG ở lần mang thai đầu tiên thì nguy cơ mắc TSG tăng lên gấp 10 lần ở lần mang thai tiếp theo.

Phụ nữ cao có nguy cơ TSG thấp hơn so với phụ nữ thấp và giảm dần theo số lần mang thai không có TSG. Tác dụng bảo vệ chống lại TSG ở những sản phụ có thai kỳ bình thường trước đó, giảm dần theo theo khoảng cách giữa thai kỳ trước và thai kỳ lần này, vì vậy nếu trên 15 năm thì nguy cơ TSG là như thai con so.

Đo huyết áp trung bình

Đo huyết áp nên được thực hiện bằng máy tự động đạt tiêu chuẩn, được hiệu chỉnh theo chu kỳ. Không nên sử dụng máy huyết áp thủy ngân vì lo ngại vấn đề thực hành lâm sàng cũng như sự an toàn của các dụng cụ này.

Kết quả cần phải được nhân viên y tế đã qua đào tạo về việc sử dụng các thiết bị này ghi lại. Sản phụ nên ở trong tư thế ngồi và hai chân không được bắt chéo nhau. Chéo chân có thể làm tăng huyết áp động mạch trung bình

Cánh tay của sản phụ đặt ngang mức tim. Nếu cánh tay nằm dưới mức của nhĩ phải thì huyết áp trung bình sẽ tăng và nếu cánh tay nằm dưới mức tâm nhĩ phải thì huyết áp trung bình lại thấp hơn bình thường. Nếu cánh tay bị giữ chặt quá cũng làm tăng huyết áp trung bình. 

Băng quấn loại bình thường (22-32 cm) hoặc lớn (33-42 cm) được sử dụng tùy thuộc vào chu vi đoạn giữa cánh tay của bệnh nhân. Nếu băng quấn quá lớn thì huyết áp trung bình sẽ giảm và nếu băng quấn quá nhỏ thì làm cho huyết áp trung bình tăng lên. 

Sau khi nghỉ 5 phút, cần đo huyết áp trung bình hai lần ở cả hai cánh tay cùng lúc và sử dụng huyết áp trung bình của cả 4 lần đo để tính nguy cơ.

Huyết áp trung bình

Trong dự báo TSG, đo huyết áp trung bình có giá trị hơn huyết áp tâm thu hay tâm trương. Huyết áp trung bình được định nghĩa là áp lực động mạch trung bình trong cả một chu kỳ tim và được tính theo công thức HATB = 2/3 huyết áp tâm trương + 1/3 huyết áp tâm thu.

Ở thai kỳ bình thường, huyết áp trung bình phụ thuộc vào các yếu tố mẹ, đặc biệt là cân nặng mẹ và tăng huyết áp mãn tính. Do đó, để sử dụng có hiệu quả trong sàng lọc thì các biến số này cần phải được tính đến bằng cách chuẩn hóa giá trị huyết áp trung bình thành bội số của trung vị (MoM).

Ở những thai kỳ có TSG, huyết áp trung bình tăng lên và điểm phân cắt các giá MoM bình thường ở tuổi thai sớm lớn hơn giai đoạn muộn mà thời điểm đó việc chuyển dạ do TSG trở nên cần thiết. Do đó, hiệu quả sàng lọc TSG sẽ tốt hơn cho TSG non tháng hơn TSG đủ tháng.

Độ dốc của đường hồi quy MoM của huyết áp trung bình với tuổi thai khi sinh ở thai kỳ có TSG tăng lên theo tuổi thai khi sàng lọc. Do đó, hiệu quả sàng lọc tăng lên cùng với tuổi thai lúc sàng lọc.

Đo trở kháng động mạch tử cung

Trở kháng động mạch tử cung được đo qua siêu âm đường bụng hoặc đường âm đạo.

Đối với siêu âm đường bụng trong quý thứ I, cần cắt được mặt phẳng dọc giữa của tử cung và xác định kênh cổ tử cung và lỗ trong cổ tử cung. Nghiêng nhẹ đầu dò sang hai bên và sử dụng Doppler màu để xác định động mạch tử cung chạy dọc theo cạnh bên cổ tử cung và tử cung ở ngang mức lỗ trong. 

• Ở quý II và III, sử dụng Doppler màu để xác định động mạch tử cung bắt chéo phía ngoài động mạch chậu. 

Trên siêu âm đường âm đạo, cần yêu cầu sản phụ đi tiểu sạch và nằm ở tư thế sản khoa. Sau đó đưa đầu dò vào trong âm đạo lần lượt từ vòm âm đạo bên trái và phải. Có thể xác định được động mạch tử cung qua Doppler tại vị trí lỗ trong cổ tử cung. 

Sau khi xác định được từng động mạch tử cung, dùng Doppler xung với cửa sổ 2 mm đặt vào toàn bộ mạch máu. Chú ý rằng phải đảm bảo góc của tia siêu âm nhỏ hơn 30º. Cần đảm bảo rằng vận tốc đỉnh tâm thu trên 60 cm/s thì đó mới là động mạch tử cung, chứ không phải là động mạch vòng cung.

Khi đã thấy được 3 sóng liên tục tương tự nhau thì nên đo trở kháng và tính trở kháng trung bình của động mạch tử cung hai bên

Chỉ số trở kháng = (vận tốc đỉnh tâm thu - vận tốc tâm trương nhỏ nhất)/ vận tốc trung bình 

Trở kháng động mạch tử cung

Ở thai bình thường, chỉ số trở kháng động mạch tử cung thấp phản ánh trở kháng của dòng chảy thấp là kết quả của chuyển dạng động mạch xoắn ốc từ các mạch máu nhỏ hẹp với trở kháng cao thành các kênh có trở kháng thấp. Những thai kỳ có sự hình thành bánh nhau kém và nguy cơ hình thành TSG non tháng cao thì trở kháng động mạch tử cung cao.

Trong thai kỳ bình thường, trở kháng động mạch tử cung giảm dần theo tuổi thai và cân nặng mẹ, cao ở chủng tộc Afro-Caribbean hơn người Caucasians. Do đó, để sàng lọc có hiệu quả thì cần phải tính toán các biến số này bằng cách đổi sang giá trị MoM.

Ở những thai kỳ có TSG, trở kháng động mạch tử cung tăng lên và điểm phân cắt các giá MoM bình thường ở tuổi thai sớm lớn hơn giai đoạn muộn mà thời điểm đó việc chuyển dạ do TSG trở nên cần thiết. Do đó, hiệu quả sàng lọc TSG sẽ tốt hơn cho TSG non tháng hơn TSG đủ tháng.

Độ dốc của đường hồi quy MoM của trở kháng động mạch tử cung so với tuổi thai khi sinh ở thai kỳ có TSG tăng lên theo tuổi thai khi sàng lọc. Tuy nhiên, các đường hồi quy giao nhau với 0 log MoM vào khoảng 40 tuần và điểm đánh dấu này cho thấy có ít hoặc không sự khác biệt đối với TSG đủ tháng. Do đó, hiệu quả của sàng lọc tăng lên theo tuổi thai lúc sàng lọc, nhưng hiệu quả sàng lọc TSG đủ tháng thì rất kém ở bất kỳ tuổi thai nào.

Placental growth factor (PLGF)

PlGF được tổng hợp bởi nhau thai và có chức năng tạo mạch. Ở những thai kỳ TSG, PLGF huyết thanh thấp hơn so với thai kỳ bình thường và sự suy giảm này là kết quả của tình trạng thiếu oxy  nhau thai.

Ở thai kỳ bình thường, nồng độ PLGF huyết thanh phụ thuộc vào các yếu tố mẹ và loại máy dùng để đo lường. Do đó, để sử dụng có hiệu quả trong việc sàng lọc thì các biến số này cần phải hiệu chỉnh thành giá trị MoM.

Ở những thai kỳ có TSG, PLGF giảm xuống và điểm phân cắt các giá MoM bình thường ở tuổi thai sớm lớn hơn giai đoạn muộn mà thời điểm đó việc chuyển dạ do TSG trở nên cần thiết. Do đó, hiệu quả sàng lọc TSG sẽ tốt hơn cho TSG non tháng hơn TSG đủ tháng.

Độ dốc của đường hồi quy MoM của PLGF với tuổi thai khi sinh ở thai kỳ có TSG tăng lên theo tuổi thai khi sàng lọc. Do đó, hiệu quả sàng lọc tăng lên cùng với tuổi thai lúc sàng lọc.

Serum soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT-1)

sFLT-1 là một yếu tố kháng tạo mạch, đóng vai trò trung tâm trong sự sinh bệnh của TSG. sFLT-1 ngoại sinh khi tiêm cho chuột đang mang thai gây ra chứng tăng huyết áp, protein niệu, và tổn thương dạng xơ vữa cầu thận.

Ở thai kỳ bình thường mức, nồng độ sFLT-1 huyết thanh phụ thuộc vào các yếu tố mẹ và loại máy dùng để đo lường. Do đó, để sử dụng có hiệu quả trong việc sàng lọc thì các biến số này cần phải hiệu chỉnh thành giá trị MoM.

Ở những thai kỳ có TSG, nồng độ sFLT-1 tăng lên và việc này báo hiệu rằng sẽ có sự xuất hiện của bệnh lý này trong khoảng 5 tuần tiếp theo. Đo nồng độ sFLT-1 vào thời điểm 11-13 tuần không làm cải thiện khả năng dự báo TSG bởi các yếu tố mẹ đơn thuần. Khảo sát nồng độ ở tuần 22 có giá trị trong việc dự báo TSG <32 tuần (băng màu xanh), khảo sát lúc 32 tuần có giá trị trong dự báo TSG <37 tuần (băng màu xanh) và khảo sát ở 36 tuần có giá trị trong dự báo TSG ≥37 tuần (băng màu xanh).

Pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A)

PAPP-A được sản xuất bởi nhau thai và được cho là có vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng và phát triển của nhau thai. Nồng độ PAPP-A huyết thanh trong quý I của thai kỳ giảm ở những trường hợp thai kỳ trisomy 21, 18 và 13.

Ở những thai kỳ có TSG, so với thai kỳ bình thường, thì nồng độ PAPP-A trong huyết thanh sẽ giảm trong suốt quý I của thai kỳ, không thay đổi nhiều trong quý II và tăng lên trong giai đoạn đầu của quý III thai kỳ.

Điểm phân cắt các giá trị MoM bình thường ở tuổi thai sớm lớn hơn giai đoạn muộn mà thời điểm đó việc chuyển dạ do TSG trở nên cần thiết. Do đó, hiệu quả sàng lọc TSG sẽ tốt hơn cho TSG non tháng hơn TSG đủ tháng.

Tại thời điểm 11-13 tuần, nồng độ PAPP-A không cải thiện hiệu suất sàng lọc khi kết hợp với các yếu tố mẹ, trở kháng động mạch tử cung, huyết áp động mạch trung bình và PLGF huyết thanh. Tương tự, tại thời điểm 30-34 tuần, PAPP-A cũng không cải thiện khả năng sàng lọc khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ mẹ, trở kháng động mạch tử cung, huyết áp trung bình, PLGF và sFLT-1

Giá trị của sàng lọc kết hợp

Ghi nhận tiền sử mẹ và đo huyết áp được thực hiện phổ biến như là một phần của chăm sóc thai kỳ thường quy.

Đo huyết áp trung bình đòi hỏi phải tuân thủ đúng quy trình, nhưng cũng có thể được thực hiện bởi các trợ lý y tế sau khi được đào tạo tối thiểu, có thể sử dụng thiết bị rẻ tiền và mất vài phút để thực hiện.

Đo trở kháng động mạch tử cung đòi hỏi phải đào tạo chuyên khoa về siêu âm và cần đảm bảo chất lượng về kết quả. Tuy nhiên, việc đánh giá này nên được thực hiện trong vài phút bởi cùng một bác sĩ và một loại máy siêu âm, và là một phần trong siêu âm thường quy trong thai kỳ.

Đo nồng độ PLGF và sFLT-1 huyết thanh có thể được thực hiện trên cùng một máy như đối với free ß-hCG và PAPP-A, được sử dụng rộng rãi để sàng lọc hội chứng Down, nhưng có thể làm tăng chi phí.

Cuối cùng, việc lựa chọn test sàng lọc sẽ không chỉ dựa trên hiệu quả sàng lọc mà còn tính khả thi khi thực hiện và kinh tế y tế.

5. Hiệu quả sàng lọc

Sàng lọc ở thời điểm 11-13 tuần

Mục tiêu của sàng lọc TSG từ 11-13 tuần là xác định các trường hợp có thể sử dụng aspirin dự phòng làm giảm nguy cơ TSG non tháng trên 60%.

Kết hợp sàng lọc kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, kháng trở động mạch tử cung và PLGF nhằm dự đoán khoảng 90% trường hợp TSG sớm (<34 tuần), 75% TSG non tháng (<37 tuần) và 45% TSG đủ tháng (≥37 tuần) với tỉ lệ dương tính sàng lọc là 10%.

Việc đưa PAPP-A và sFLT-1 không cải thiện hiệu quả sàng lọc.

Cách tiếp cận truyền thống để xác định những phụ nữ có nguy cơ cao TSG có thể có giá trị khi sử dụng aspirin dựa trên các yếu tố  mẹ. NICE (The National Institute for Health and Clinical Excellence) ở Anh khuyến cáo nên xác định nhóm có nguy cơ cao dựa trên 10 yếu tố đặc điểm mẹ và bệnh sử; phương pháp này chỉ xác định được khoảng 40% trường hợp TSG non tháng và 35% TSG đủ tháng. ACOG (The American College of Obstetricians and Gynecologists) khuyến cáo sử dụng aspirin ở phụ nữ có tiền sử  ≥2 lần mang thai TSG hoặc tiền sử TSG có sinh non <34 tuần; phương pháp này xác định 5% số trường hợp TSG non tháng và 2% TSG đủ tháng.

Sàng lọc ở thời điểm 20-24 tuần

Mục tiêu của sàng lọc TSG ở 20-24 tuần là ước tính nguy cơ hình thành TSG trên từng cá nhân và dựa trên nguy cơ đó để quyết định việc quản lý thai kỳ tiếp theo, bao gồm thời gian và nội dung các lần khám tiếp theo. Điều này sẽ hạn chế tối đa các biến cố chu sinh nặng cho những trường hợp TSG  bằng cách xác định thời gian và địa điểm phù hợp để sinh.

Trong thai kỳ TSG, các giá trị trong quý II thai kỳ của huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung và sFLT-1 tăng lên trong khi PLGF giảm. Đối với tất cả các dấu hiệu sinh học, độ lệch chuẩn có liên quan nghịch với tuổi thai lúc sinh trở nên cần thiết cho các chỉ định sinh ở mẹ và/hoặc thai, vì vậy hiệu quả sàng lọc TSG non tháng tốt hơn TSG đủ tháng.

Sàng lọc kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung, PLGF và sFLT-1 có thể tiên đoán tất cả các trường hợp TSG sớm (<34 tuần), với tỷ lệ dương tính là 10%. SFLT-1 trong huyết thanh cải thiện hiệu quả sàng lọc đối với TSG sớm, nhưng không có ý nghĩa với TSG ≥ 34 tuần. Sàng lọc dựa trên các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung và PLGF dự báo được 85% trường hợp TSG non tháng (<37 tuần) và 45% TSG đủ tháng (≥37 tuần).

Sàng lọc ở thời điểm 30-34 tuần

Mục tiêu của sàng lọc TSG ở 30-34 tuần là ước tính nguy cơ hình thành TSG trên từng cá nhân và dựa trên nguy cơ đó để quyết định việc quản lý thai kỳ tiếp theo, bao gồm thời gian và nội dung các lần khám tiếp theo. Điều này sẽ hạn chế tối đa các biến cố chu sinh nặng cho những trường hợp TSG bằng cách xác định thời gian và địa điểm phù hợp để sinh.

Trong thai kỳ TSG, giá trị của huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung và sFLT-1 tăng lên trong khi PLGF giảm. Đối với tất cả các dấu hiệu sinh học, độ lệch chuẩn có liên quan nghịch với tuổi thai lúc sinh trở nên là điều cần thiết cho các chỉ định sinh ở mẹ và/hoặc thai, vì vậy hiệu quả sàng lọc TSG non tháng tốt hơn TSG đủ tháng.

Sàng lọc kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung, PLGF và sFLT-1 có thể tiên đoán gần hết tất cả các trường hợp TSG non tháng (<37 tuần), nhưng chỉ 55% trường hợp TSG đủ tháng (≥37 tuần), với tỉ lệ dương tính của sàng lọc là 5%.

Những chất chỉ điểm sinh học quan trọng ở tuổi thai này là huyết áp trung bình, PLGF và sFLT-1, trở kháng động mạch tử cung ít có hiệu quả.

Sàng lọc ở thời điểm 35-37 tuần

Mục tiêu của sàng lọc TSG ở 35-37 tuần là ước tính nguy cơ hình thành TSG trên từng cá nhân và dựa trên nguy cơ đó để quyết định việc quản lý thai kỳ tiếp theo, bao gồm thời gian và nội dung các lần khám tiếp theo. Điều này sẽ hạn chế tối đa các biến cố chu sinh nặng cho những trường hợp TSG bằng cách xác định thời gian và địa điểm phù hợp để sinh.

Trong thai kỳ TSG, giá trị của huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung và sFLT-1 tăng lên trong khi PLGF giảm.

Sàng lọc kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung, PLGF và sFLT-1 có thể tiên đoán khoảng 85% trường hợp TSG đủ tháng (≥37 tuần), với tỉ lệ dương tính của sàng lọc là 10%.

Những chất chỉ điểm sinh học quan trọng ở tuổi thai này là huyết áp trung bình, PLGF và sFLT-1, trở kháng động mạch tử cung ít có hiệu quả.

Tỉ lệ phát hiện TSG đủ tháng, với tỷ lệ dương tính là 10%, khi sàng lọc kết hợp các yếu tố tăng lên từ khoảng 45% ở tuần 12 và 22 cho đến 65 % ở tuần 32 và 85% ở tuần 36. 

6.Phân nhóm quản lý thai kỳ

Có thể tiến hành sàng lọc TSG trên toàn bộ dân số bằng cách kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung và PLGF. Thai kỳ được phân thành hai nhóm để quản lý: 

• Nhóm nguy cơ cao (nguy cơ TSG trước 37 tuần ≥1 /100). Nhóm này chiếm khoảng 10% trong tổng số thai kỳ và 75% những người trong nhóm này sẽ hình thành TSG <37 tuần. Điều trị bằng aspirin (150 mg/ngày) trước khi đi ngủ từ 12 đến 36 tuần làm giảm nguy cơ TSG non tháng khoảng 60%. Sản phụ nên được khuyến cáo uống thuốc thường xuyên vì nếu tuân thủ ≥90% thì có thể giảm nguy cơ đến 75%.
• Nhóm nguy cơ thấp (nguy cơ TSG trước 37 tuần <1/100)). Nhóm này, chiếm 90% tổng số, có thể yên tâm rằng ít có khả năng hình thành TSG <37 tuần, nhưng cần đánh giá lại nguy cơ lúc 22 tuần.

20-24 tuần

Có thể tiến hành sàng lọc TSG trên toàn bộ dân số bằng cách kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung và PLGF. Thai kỳ được phân thành nhiều nhóm để quản lý khác nhau bao gồm đánh giá lại nguy cơ và theo dõi sát hơn ở nhiều thời điểm tuổi thai khác nhau. Mục tiêu sẽ là tối đa hóa khả năng phát hiện TSG với chi phí tối thiểu vì có liên quan đến tỷ lệ dân số cần đánh giá thêm và những người cần giám sát chặt chẽ. 

• Nhóm nguy cơ cao (nguy cơ TSG trước 32 tuần ≥1/100). Nhóm này chiếm khoảng 1% trong tổng số thai kỳ và có khoảng 95% sản phụ trong nhóm này hình thành TSG <32 tuần. Những thai kỳ này cần phải được theo dõi thường xuyên bằng cách đo huyết áp và xét nghiệm nước tiểu trong khoảng 24-31 tuần. Có thể cần theo dõi kỹ hơn đối với những trường hợp có dấu hiệu thai chậm tăng trưởng trên siêu âm tại thời điểm 22 tuần và những trường hợp có tăng huyết áp.
• Nhóm nguy cơ thấp (nguy cơ TSG trước 36 tuần <1/300). Nhóm này, chiếm khoảng > 80% tổng số, có thể yên tâm rằng ít có khả năng hình thành TSG <36 tuần, nhưng cần đánh giá lại nguy cơ lúc 36 tuần.
• Nhóm nguy cơ trung bình (nguy cơ nằm giữa nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp ở trên). Nhóm này, cùng với nhóm nguy cơ cao vẫn chưa chuyển dạ cho đến 32 tuần, chiếm <20% trong tổng số và có > 90% trường hợp hình thành TSG trong khoảng 32-35 tuần. Những thai kỳ này cần đánh giá lại nguy cơ ở tuổi thai 32 tuần.

32 tuần

Sàng lọc chỉ hạn chế trong nhóm nguy cơ cao và nguy cơ trung bình đã được xác định trong thời điểm 20-24 tuần. Nhóm này chiếm khoảng <20% toàn bộ sản phụ.

Sàng lọc được thực hiện bằng cách kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung, PLGF và sFLT-1 và dựa vào nguy cơ mà các sản phụ sẽ được phân thành 2 nhóm để quản lý khác nhau: 

• Nhóm nguy cơ cao (nguy cơ TSG trước 36 tuần ≥1/100). Nhóm này chiếm khoảng 3% trong tổng số thai kỳ và có khoảng 90% sản phụ trong nhóm này hình thành TSG 32-36 tuần. Những thai kỳ này cần phải được theo dõi thường xuyên bằng cách đo huyết áp và xét nghiệm nước tiểu trong khoảng 32-35 tuần. Có thể cần theo dõi kỹ hơn đối với những trường hợp có dấu hiệu thai chậm tăng trưởng trên siêu âm tại thời điểm 22 tuần và những trường hợp có tăng huyết áp.
• Nhóm nguy cơ thấp (nguy cơ TSG trước 36 tuần <1/300). Nhóm này, chiếm khoảng > 80% tổng số những trường hợp đã phân nhóm lúc 32 tuần, có thể yên tâm rằng ít có khả năng hình thành TSG <36 tuần, nhưng cần đánh giá lại nguy cơ lúc 36 tuần. 

36 tuần

Có thể tiến hành sàng lọc TSG trên toàn bộ dân số bằng cách kết hợp các yếu tố mẹ, huyết áp trung bình, trở kháng động mạch tử cung, PLGF và sFLT-1 và dựa trên nền tảng nguy cơ TSG mà thai kỳ được phân thành hai nhóm để quản lý:

• Nhóm nguy cơ cao (nguy cơ TSG trước 40 tuần ≥1/100). Nhóm này chiếm khoảng 20% trong tổng số thai kỳ và có khoảng >90% sản phụ trong nhóm này hình thành TSG <40 tuần. Những thai kỳ này cần phải được theo dõi thường xuyên bằng cách đo huyết áp và xét nghiệm nước tiểu trong khoảng 36-39 tuần. Có thể cần theo dõi kỹ hơn đối với những trường hợp có dấu hiệu thai chậm tăng trưởng trên siêu âm tại thời điểm 36 tuần và những trường hợp có tăng huyết áp.
• Nhóm nguy cơ thấp (nguy cơ TSG trước 42 tuần <1/200). Nhóm này, chiếm khoảng 40% trong tổng số, có >99,9% khả năng không hình thành TSG và nếu không có bất cứ chỉ định sản khoa nào thì có thể tiếp tục theo dõi để chờ chuyển dạ tự nhiên.
• Nhóm nguy cơ trung bình (nguy cơ nằm giữa nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp ở trên). Nhóm này, cùng với nhóm nguy cơ cao vẫn chưa chuyển dạ cho đến 40 tuần, chiếm 60% trong tổng số và gần như toàn bộ trường hợp sẽ hình thành TSG >40 tuần. Những thai kỳ này cần đánh giá lại tại thời điểm 40 tuần để quyết định thời gian phù hợp nhất cho chuyển dạ. 

Tài liệu tham khảo

1.      Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 193-201.

2.      Hofmeyr GJ, Lawrie TA, Atallah AN, Duley L, Torloni MR. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database Syst Rev 2014;6: CD001059.

3.      Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA. Antiplatelet agents for prevention of preeclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369: 1791-8.

4.      Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 491-9.

5.      Crandon AJ, Isherwood DM. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979; 1: 1356.

6.     
Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, Akolekar R, Cicero S, Janga D, Singh M, Molina FS, Persico N, Jani JC, Plasencia W, Papaioannou G, Tenenbaum-Gavish K, Meiri H, Gizurarson S, Maclagan K, Nicolaides KH. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med 2017 Jun 28. doi: 10.1056/NEJMoa1704559.

7.     
Wright D, Akolekar R, Syngelaki A, Poon LC, Nicolaides KH. A competing risks model in early screening for preeclampsia. Fetal Diagn Ther 2012; 32: 171-8.

8.     
Wright A, Wright D, Ispas CA, Poon LC, Nicolaides KH. Mean arterial pressure in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 698-706.

9.      Tayyar A, Krithinakis K, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Mean arterial pressure at 12, 22, 32 and 36 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 573-9.

10.  Tayyar A, Guerra L, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Uterine artery pulsatility index in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 689-97.

11.  O'Gorman N, Tampakoudis G, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Uterine artery pulsatility index at 12, 22, 32 and 36 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 565-72.

12.  Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350: 672-83.

13.  Tsiakkas A, Duvdevani N, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Serum placental growth factor in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 591-8.

14.  Tsiakkas A, Cazacu R, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Maternal serum placental growth factor at 12, 22, 32 and 36 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 472-7.

15.  Maynard SE, Min JY, Merchan J, Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann TA, Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003; 111: 649-58.

16.  Tsiakkas A, Mendez O, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Maternal serum soluble fms-like tyrosine kinase-1 at 12, 22, 32 and 36 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 478-83

17.  Tsiakkas A, Duvdevani N, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Serum soluble fms-like tyrosine kinase-1 in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 584-90.

18. 
Wright A, Guerra L, Pellegrino M, Wright D, Nicolaides KH. Maternal serum PAPP-A and free β-hCG at 12, 22 and 32 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 762-7.

19.  O’Gorman N, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Wright A, Poon LC, Nicolaides KH. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation. Am J Obstet Gynecol 2016;214:103.e1-103.e12.

20.  National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy. London: RCOG Press, 2010.

21.  Hypertension in pregnancy: report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122: 1122-31.

22.  O’ Gorman N, Wright D, Poon LC, Rolnik DL, Syngelaki A, de Alvarado M, Carbone IF, Dutemeyer V, Fiolna M, Frick A, Karagiotis N, Mastrodima S, de Paco Matallana C, Papaioannou G, Pazos A, Plasencia W, Nicolaides KH. Multicenter screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation: comparison to NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49: 756-60.

23. 
Gallo DM, Wright D, Casanova C, Campanero M, Nicolaides KH. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 19–24 weeks’ gestation. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 619-e1.

24.  Tsiakkas A, Saiid Y, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 30–34 weeks’ gestation. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 87.e1-87.e17.